2022 年 10 月 5 日北京時(shí)間 17 時(shí) 45 分許，2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國學(xué)者卡羅琳 · R. 貝爾托西，丹麥學(xué)者莫滕·梅爾達(dá)爾，美國學(xué)者K. 巴里·沙普利斯，以表彰他們 “對點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)的發(fā)展” 的貢獻(xiàn)。

卡羅琳 · R. 貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi），1966 年出生于美國。1993 年在美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校獲得博士學(xué)位。現(xiàn)任美國斯坦福大學(xué) Anne T. 和 Robert M. Bass 教授。

莫滕·梅爾達(dá)爾（Morten Meldal），1954 年出生于丹麥。1986 年在丹麥技術(shù)大學(xué)獲得博士學(xué)位?，F(xiàn)任丹麥哥本哈根大學(xué)教授。

K. 巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless） 1941 年出生于美國賓夕法尼亞州費(fèi)城。1968 年獲得美國斯坦福大學(xué)博士學(xué)位。現(xiàn)任美國斯克里普斯研究中心的 W. M. Keck 教授。他曾因“手性催化氧化反應(yīng)”與另兩名學(xué)者分享 2001 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。此次獲獎(jiǎng)令他成為繼弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger，蛋白質(zhì)測序和 DNA 測序開創(chuàng)者）后，第二位兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家。

有時(shí)簡單的答案是最好的。巴里·沙普利斯和莫滕·梅爾達(dá)爾將化學(xué)帶入了功能主義時(shí)代，并為點(diǎn)擊化學(xué)（click chemistry）奠定了基礎(chǔ)；他們與卡羅琳·R. 貝爾托西分享了 2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，后者將點(diǎn)擊化學(xué)帶到了全新的維度，并開始使用這一工具來繪制細(xì)胞圖譜。貝爾托西開發(fā)的生物正交反應(yīng)已實(shí)現(xiàn)了多種應(yīng)用，包括促進(jìn)更有針對性的癌癥療法的開發(fā)。

自18世紀(jì)現(xiàn)代化學(xué)誕生以來，許多化學(xué)家都將自然作為研究的模仿對象。生命本身就是自然界擁有創(chuàng)造化學(xué)復(fù)雜性的至高能力的最好證明。在植物、微生物和動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的驚人的分子結(jié)構(gòu)，促使研究人員嘗試通過人工合成來構(gòu)建相同的分子。在藥物開發(fā)中，模仿天然分子通常也是一個(gè)重要的部分，因?yàn)殚_發(fā)許多藥物的靈感就來自天然的物質(zhì)。

數(shù)個(gè)世紀(jì)以來積累的化學(xué)知識(shí)證明了其價(jià)值。利用開發(fā)出的復(fù)雜工具，化學(xué)家現(xiàn)在可以在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造出各種極其驚人的分子。然而，一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題是，復(fù)雜的分子必須通過許多步驟才能構(gòu)建出來，每個(gè)步驟都會(huì)產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)品 —— 有時(shí)多，有時(shí)少。為了得到需要的化合物，在繼續(xù)后續(xù)的反應(yīng)工藝之前，這些副產(chǎn)品必須被清除。而對于那些合成難度大的化學(xué)結(jié)構(gòu)，原料的損失可能極大，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物幾乎為零?；瘜W(xué)家經(jīng)常能實(shí)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)，但采用的路線可能既耗時(shí)又昂貴。2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)關(guān)乎于尋找新的理想的化學(xué)，讓簡單性和功能性優(yōu)先。

化學(xué)進(jìn)入功能主義新時(shí)代

昨日，巴里·沙普利斯獲得了他的第二個(gè)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。他是開始滾動(dòng)雪球的第一人。大約在世紀(jì)之交時(shí)，他為一種功能性的化學(xué)創(chuàng)造了點(diǎn)擊化學(xué)的概念。在點(diǎn)擊化學(xué)中，分子模塊能夠快速有效地結(jié)合在一起。當(dāng)莫滕·梅爾達(dá)爾和巴里·沙普利斯彼此獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了點(diǎn)擊化學(xué)皇冠上的明珠——銅催化疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)（copper catalysed azide-alkyne cycloaddition）時(shí)，雪球變成了雪崩。

貝爾托西開發(fā)了可以應(yīng)用于生物體內(nèi)的點(diǎn)擊反應(yīng)。她的生物正交反應(yīng)在生物體內(nèi)應(yīng)用時(shí)，可以在不干擾細(xì)胞正常的化學(xué)過程，目前正在全球范圍內(nèi)用于繪制細(xì)胞的功能圖譜。一些研究人員現(xiàn)在正在研究如何利用這些反應(yīng)來診斷和治療癌癥?，F(xiàn)在讓我們來看看通往 2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的兩條線索中的第一條。

化學(xué)家需要新理想

解開這條線索的時(shí)間始于2001年，巴里·沙普利斯在這一年獲得了第一個(gè)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。然而，當(dāng)他在一本科學(xué)雜志上主張?jiān)诨瘜W(xué)中采用一種新的極簡主義方法時(shí)，一切都還沒有發(fā)生。他認(rèn)為化學(xué)家是時(shí)候停止模仿天然分子了——這往往使得化學(xué)家遭遇難以駕馭的分子合成，而這也在新藥研發(fā)中構(gòu)成了障礙。

當(dāng)在自然界中發(fā)現(xiàn)了一種潛在的藥物時(shí)，化學(xué)家通常可以制造少量的該物質(zhì)，并其用于體外測試和臨床試驗(yàn)。然后，如果后期需要工業(yè)生產(chǎn)，則需要達(dá)到更高的生產(chǎn)效率。沙普利斯使用一種強(qiáng)大的抗生素美羅培南（meropenem）作為例子——找到大規(guī)模生產(chǎn)這種分子的方法，全球的科學(xué)家大概花費(fèi)了 6 年的研發(fā)時(shí)間。

“爭吵”的分子，代價(jià)高昂

根據(jù)巴里·沙普利斯的說法，化學(xué)家的絆腳石之一是碳原子間形成的化學(xué)鍵，它對生命中的化學(xué)過程至關(guān)重要。原則上，所有生物分子都具有連接碳原子的框架。生命已經(jīng)演化出創(chuàng)造這些物質(zhì)的方法，但事實(shí)證明這對化學(xué)家來說是出了名的困難。原因是來自不同分子的碳原子之間通常缺乏形成鍵的化學(xué)驅(qū)動(dòng)力，因此需要人工激活它們。這種活化通常會(huì)導(dǎo)致許多不必要的副反應(yīng)和代價(jià)高昂的原料損失。

巴里·沙普利斯沒有勉強(qiáng)碳原子相互發(fā)生反應(yīng)，而是鼓勵(lì)他的同事從已經(jīng)具有完整碳骨架的較小分子開始。這些簡單的分子可以通過更容易控制的氮橋或氧橋連接在一起。如果化學(xué)家選擇簡單的反應(yīng)——分子結(jié)合在一起有很強(qiáng)的內(nèi)在驅(qū)動(dòng)力——就會(huì)避免許多副反應(yīng)，同時(shí)讓原料損失降至最小。

點(diǎn)擊化學(xué)——具有巨大潛力的實(shí)用綠色化學(xué)

巴里·沙普利斯稱這種構(gòu)建分子的魯棒方法為“點(diǎn)擊化學(xué)”，他認(rèn)為，即使點(diǎn)擊化學(xué)不能提供天然分子的精確副本，也有可能找到具有相同功能的分子。結(jié)合簡單的化學(xué)砌塊可以創(chuàng)造出幾乎無窮無盡的分子，因此他相信點(diǎn)擊化學(xué)可以產(chǎn)生與天然藥物具有類似功能的新型藥物，并且可以在工業(yè)規(guī)模下生產(chǎn)。

在 2001 年的著作中，巴里·沙普利斯列出了屬于點(diǎn)擊化學(xué)的化學(xué)反應(yīng)應(yīng)該滿足的幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。其中之一是反應(yīng)應(yīng)該能夠在氧氣，以及廉價(jià)且環(huán)保的溶劑——水中發(fā)生。

他還列舉了幾個(gè)已有的化學(xué)反應(yīng)例子，他認(rèn)為這些反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了他提出的新理論。然而，當(dāng)時(shí)還沒有人知道現(xiàn)在幾乎成為點(diǎn)擊化學(xué)同義詞的絕妙反應(yīng)——銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成。這將在丹麥的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室中被發(fā)現(xiàn)。

改變化學(xué)的點(diǎn)擊反應(yīng)

當(dāng)銅離子加入后，疊氮化物和炔烴的反應(yīng)變得極為高效。這種反應(yīng)現(xiàn)在被廣泛應(yīng)用，來以簡單的方式將分子連接在一起。

梅爾達(dá)爾反應(yīng)容器中的意外之物

很多時(shí)候，決定性的科學(xué)進(jìn)步發(fā)生在研究人員最意想不到的時(shí)刻，莫滕·梅爾達(dá)爾就遇到了這種情況。本世紀(jì)初，他正在開發(fā)尋找潛在藥物的方法。他構(gòu)建了巨大的分子庫，其中可能包含數(shù)十萬種不同的物質(zhì)，然后對它們進(jìn)行篩選，看它們中的任何一種是否可以阻斷致病過程。

在這個(gè)過程中，他和同事在某一天進(jìn)行了一種極為常規(guī)的反應(yīng)。你不需要記住這一點(diǎn)，只要知道他們的目的是讓炔烴（alkyne）與酰鹵（acyl halide）反應(yīng)。如果化學(xué)家添加一些銅離子，或許還有一小撮鈀作為催化劑，反應(yīng)通常會(huì)很順利。但當(dāng)梅爾達(dá)爾分析反應(yīng)容器中發(fā)生了什么時(shí)，他發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的事情。事實(shí)證明，炔烴與酰鹵分子錯(cuò)誤的一端發(fā)生了反應(yīng)。在另一端是一個(gè)稱為疊氮化物（azide）的化學(xué)基團(tuán)（如上圖所示）。疊氮化物與炔烴一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，即三唑（triazole）。

這個(gè)反應(yīng)有點(diǎn)特別

懂一些化學(xué)的人可能都知道三唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常有用，它們結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定，往往會(huì)出現(xiàn)在一些藥物、染料和農(nóng)業(yè)化學(xué)品中。由于三唑是理想的化學(xué)結(jié)構(gòu)單元，研究人員此前曾嘗試用炔烴和疊氮化物來制造它們，但這會(huì)導(dǎo)致不必要的副產(chǎn)物。莫滕·梅爾達(dá)爾發(fā)現(xiàn)銅離子可以控制反應(yīng)的進(jìn)行，基本只得到一種產(chǎn)物，那些本應(yīng)與炔烴鍵合的酰鹵也或多或少?zèng)]有發(fā)生什么反應(yīng)。這在梅爾達(dá)爾看來，疊氮化物和炔烴之間會(huì)發(fā)生反應(yīng)很明顯是不同尋常的。

2001 年 6 月，他在圣迭哥的一次研討會(huì)上首次展示了他的發(fā)現(xiàn)。次年，也就是在 2002 年，他在一本學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了一篇文章，表示這種反應(yīng)可用于將許多不同的分子結(jié)合在一起。

分子“啪嗒”一聲，快速有效地結(jié)合在一起

同一年，巴里·沙普利斯（獨(dú)立于莫滕·梅爾達(dá)爾）也發(fā)表了一篇用銅催化疊氮化物和炔烴發(fā)生反應(yīng)的論文，這項(xiàng)研究表明該反應(yīng)可在水中起作用并且是可靠的。他將其描述為“完美的”點(diǎn)擊反應(yīng)。疊氮化物就像一個(gè)被壓緊的彈簧，其中的作用力由銅離子釋放。這個(gè)過程很穩(wěn)定，因此沙普利斯建議化學(xué)家使用該反應(yīng)來連接不同的分子。他認(rèn)為它的潛力十分巨大。回想起來，我們可以看出他是對的?，F(xiàn)在，如果化學(xué)家想要連接兩個(gè)不同的分子，他們就可以相對簡單地使一個(gè)分子擁有一個(gè)疊氮基，同時(shí)在另一個(gè)分子中引入一個(gè)炔基。然后，在一些銅離子的幫助下，他們就可以將這兩個(gè)分子結(jié)合在一起。

點(diǎn)擊反應(yīng)可以創(chuàng)造新材料

點(diǎn)擊反應(yīng)的簡單性讓它在實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)生產(chǎn)中迅速流行了起來。而且，點(diǎn)擊反應(yīng)還有助于生產(chǎn)需要滿足特定需求的新材料。例如，如果制造商在塑料或紡織品中添加了可發(fā)生點(diǎn)擊反應(yīng)的疊氮化物，那么后期的材料升級就變得很簡單了，例如，這或許能使原料連接可導(dǎo)電、獲取陽光、抗菌、防紫外線輻射或具有其他理想特性的物質(zhì)，還可以通過點(diǎn)擊反應(yīng)，把軟化劑固定在塑料中，來避免軟化劑泄漏。在藥物研究中，點(diǎn)擊化學(xué)還可以用于生產(chǎn)和優(yōu)化可能成為藥物的物質(zhì)。

有許多例子都可以說明點(diǎn)擊反應(yīng)的強(qiáng)大之處。然而，巴里·沙普利斯沒有預(yù)料到的是，它會(huì)被用于生物領(lǐng)域?，F(xiàn)在，讓我們揭開 2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的第二條線索。

貝爾托西開始研究難以捉摸的碳水化合物

這條線索始于 20 世紀(jì) 90 年代，當(dāng)時(shí)生物化學(xué)和分子生物學(xué)正在經(jīng)歷爆炸性的發(fā)展。利用分子生物學(xué)的新方法，世界各地的研究人員正在繪制基因和蛋白質(zhì)圖譜，試圖了解細(xì)胞是如何工作的。那時(shí)的學(xué)界充滿了開拓精神，每天都會(huì)出現(xiàn)未知領(lǐng)域的新知識(shí)。

然而，一組分子幾乎沒有受到任何關(guān)注：聚糖。聚糖是由多個(gè)單糖聚合而成的寡糖或多糖，通常位于蛋白質(zhì)和細(xì)胞的表面。它們在許多生物過程中發(fā)揮著重要作用，例如在病毒感染細(xì)胞或激活免疫系統(tǒng)時(shí)。聚糖的確是一類有趣的分子，但問題是，分子生物學(xué)的新工具無法研究它們。因此，任何想了解聚糖如何工作的人都面臨著巨大的挑戰(zhàn)，只有少數(shù)研究人員準(zhǔn)備嘗試攀登那座山——貝爾托西就是其中之一。

貝爾托西有了一個(gè)絕妙的主意……

在 20 世紀(jì) 90 年代初，卡羅琳·貝爾托西開始繪制一種將免疫細(xì)胞吸引到淋巴結(jié)的聚糖的圖譜。由于缺乏有效的工具，她需要數(shù)年時(shí)間才能了解這種聚糖如何發(fā)揮功能。這讓她開始思考，有沒有一種更好的方法讓這個(gè)過程變得容易——她有了一個(gè)想法。在一次研討會(huì)上，她聽取了一位德國科學(xué)家的講話，這位科學(xué)家解釋了他如何成功地讓細(xì)胞產(chǎn)生唾液酸（一類九碳單糖）的一種非天然變體，唾液酸是構(gòu)成聚糖的糖類之一。因此，貝爾托西開始思考她是否可以使用類似的方法，讓細(xì)胞生成具有某種化學(xué)抓手的唾液酸。修飾后的唾液酸能夠參與構(gòu)成不同的聚糖，她就能夠使用化學(xué)抓手來定位它們。例如，她可以將熒光分子連接到手柄上。然后熒光就能顯示出聚糖在細(xì)胞中所處的位置。

這是一段漫長而專注的開發(fā)工作的開端。貝爾托西開始在文獻(xiàn)中搜索可能的化學(xué)抓手和相關(guān)化學(xué)反應(yīng)。這不是一件容易的事，因?yàn)樽ナ植荒芘c細(xì)胞中的任何其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。除了她將要連接到抓手上的分子之外，它必須對其他的一切物質(zhì)都不敏感。她專門創(chuàng)造了一個(gè)術(shù)語來表達(dá)這個(gè)要求：抓手和熒光分子之間的反應(yīng)必須是“生物正交”（bioorthogonal）的。

簡單來說，在 1997 年，貝爾托西成功地證明了她的想法確實(shí)有效。新的突破發(fā)生在 2000 年，當(dāng)時(shí)她找到了一個(gè)最佳的“化學(xué)抓手”：疊氮化物。她以巧妙的方式修改了一個(gè)已知的化學(xué)反應(yīng)——斯陶丁格反應(yīng)（the Staudinger reaction），并使用這種方法將一個(gè)熒光分子與她引入聚糖中的疊氮化物連接起來。由于疊氮化物不影響細(xì)胞，這種化合物甚至可以被引入生物體內(nèi)?；诖耍呀?jīng)在生物化學(xué)領(lǐng)域做出了一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。通過這些化學(xué)過程，她改良的斯陶丁格反應(yīng)可以通過多種方式來繪制細(xì)胞圖譜，但貝爾托齊對此仍然不滿意。她已經(jīng)意識(shí)到，她使用的“化學(xué)抓手”——疊氮化物——還有更多的作用。

在舊的化學(xué)反應(yīng)中注入新的生機(jī)

當(dāng)時(shí)，莫滕·梅爾達(dá)爾和巴里·沙普利斯發(fā)現(xiàn)的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)在化學(xué)家中流傳開來，卡羅琳·貝爾托西清楚地認(rèn)識(shí)到，她使用的抓手——疊氮化物，只要存在銅離子，就能快速點(diǎn)擊到一個(gè)炔基上。但問題是銅對生物是有毒的。因此，她再次從挖掘文獻(xiàn)開始，發(fā)現(xiàn)早在 1961 年就有研究表明，如果一個(gè)環(huán)狀的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在炔基，即使沒有銅的幫助，疊氮化物和炔基仍然可以以一種幾乎爆炸式的方式反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)會(huì)釋放很多能量，使得后續(xù)的反應(yīng)也能順利進(jìn)行。

當(dāng)她在細(xì)胞中進(jìn)行測試時(shí)，反應(yīng)效果很好。2004年，她發(fā)表了無銅點(diǎn)擊反應(yīng)，命名為應(yīng)變促進(jìn)炔疊氮化物環(huán)加成（strain-promoted alkyne-azide cycloaddition），然后證明了它可以用來追蹤多聚糖（見上圖）。

這項(xiàng)里程碑發(fā)現(xiàn)也是一些更偉大的發(fā)現(xiàn)的起點(diǎn)?？_琳·貝爾托西一直在改進(jìn)她的點(diǎn)擊反應(yīng)，以使它在細(xì)胞環(huán)境中也能發(fā)揮很好的效果。與此同時(shí)，她和很多其他的研究人員開始利用這些反應(yīng)探索細(xì)胞中的生物分子如何相互作用，并以此來研究疾病過程。

貝爾托西關(guān)注的一個(gè)方向就是是腫瘤細(xì)胞表面的聚糖。因?yàn)樗难芯浚藗冮_始認(rèn)識(shí)到，腫瘤表面的一些聚糖似乎可以保護(hù)腫瘤免受人體免疫系統(tǒng)的傷害，因?yàn)樗鼈儠?huì)使免疫細(xì)胞無法發(fā)揮功能。為了抑制腫瘤的這種保護(hù)機(jī)制，貝爾托西和同事們創(chuàng)造了一類新型的生物藥物。他們給一些酶添加了一些聚糖特異性抗體，通過抗體靶向腫瘤細(xì)胞表面的聚糖，而這些酶可以分解聚糖。這種藥物目前正在晚期癌癥患者身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)。許多研究人員也已經(jīng)開始開發(fā)出針對一系列腫瘤的點(diǎn)擊性抗體。一旦抗體附著在腫瘤上，就會(huì)注射第二個(gè)能通過點(diǎn)擊附著在抗體上的分子。例如，可以添加一種放射性同位素，這樣可以通過PET掃描儀跟蹤腫瘤，也可以給予癌細(xì)胞致死劑量的輻射。

優(yōu)雅、精巧和新穎，但最重要的是有用

我們還不知道這些新療法能否發(fā)揮效果——但有一件事是十分清楚的：這些研究剛剛揭示了點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)的巨大潛力。2001年，當(dāng)巴里·沙普利斯在斯德哥爾摩進(jìn)行第一次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講時(shí)，他談到了自己的童年，他的童年深受貴格會(huì)信徒簡單的價(jià)值觀影響，這也影響了他的人生理想。他說：“當(dāng)我開始做研究時(shí)，‘優(yōu)雅’‘精巧’是化學(xué)的最高榮譽(yù)，現(xiàn)今‘新穎’被高度贊揚(yáng)。不過，作為貴格會(huì)教徒，我最看重的是‘有用’?！边@ 4 個(gè)贊美的詞都是必要的，都能公正地贊美他、卡羅琳·貝爾托西和莫滕·梅爾達(dá)爾所奠定的化學(xué)反應(yīng)基礎(chǔ)。除了優(yōu)雅、精巧、新穎和有用之外，他們的發(fā)現(xiàn)也給人類帶來了最大的益處。

來源：環(huán)球科學(xué)